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2018年狼瘡性腎炎診治新進展回顧
發布日期:2019-04-10 10:31:07 來源:中華醫學信息導報 作者:東南大學腎臟病研究所 劉必成 東南大學附屬中大醫院腎內科 仰欣 瀏覽次數:

劉必成


  狼瘡性腎炎(LN)是系統性紅斑狼瘡(SLE)的重要并發癥之一,作為一種慢性自身免疫性疾病,該病由自身抗原-抗體作用介導,以損傷腎臟為主,可累及身體多個臟器受損,病程遷延多年,常反復發作,部分進展為終末期腎病,是臨床最常見的繼發性腎小球疾病之一。LN診治研究一直是腎臟疾病在臨床中最活躍的課題之一。

 

各版指南對LN的定義存在區別

2018年,國際腎臟病學會/ 腎臟病理學會(ISN/RPS)修訂了LN的病理分型標準,新版指南重新定義了以下4個概念:

(1)Ⅱ型即系膜增生型: 腎小球系膜細胞增多的定義為4 個或以上細胞核出現在系膜區基質中(不包括血管極);

(2)細胞性新月體:新月體組成為>75.0%的細胞和纖維蛋白,<25.0%的纖維基質;

(3)纖維性新月體:新月體組成為>75.0%的纖維基質, <25.0%的細胞和纖維蛋白;

(4)纖維細胞性新月體: 25.0%~75.0%的細胞和纖維蛋白,剩余成分為纖維基質。

此外,新指南用“毛細血管內細胞過多”替代了“毛細血管內細胞增生”;刪除了Ⅳ型(彌漫性)LN中的Ⅳ-S(節段性) 和Ⅳ-G(球性)亞型;評估Ⅲ 型和Ⅳ型LN活動性/慢性的A、C、A/C參數被美國國立衛生研究院(NIH)的LN活動性及慢性評分系統替代;新指南已調整了NIH系統部分參數,并將進一步更新,推薦今后用于各型LN 活動性、慢性的半定量評價。

2012年,美國風濕病協會(ACR) 發布的L N 臨床指南中,LN的診斷標準為,在確診SLE的基礎上,有腎臟損害的表現,如:持續性蛋白尿(≥0.5 mg/d或≥+++)或管型(可為紅細胞、血紅蛋白、顆粒等)。同年,系統性紅斑狼瘡國際合作組織(SLICC)將腎活檢提示腎小球抗核抗體或抗雙鏈DNA抗體陽性作為LN的診斷標準。在剛剛出版的最新版全球腎病預后組織(KDIGO)指南中首次正式推薦SLICC的診斷標準。

2018年,荷蘭萊頓大學醫學中心病理學部Rijnink EC等發表了對1 4 9 例患者的回顧性隊列研究結果,指出SLICC與ACR的診斷標準相比,前者診斷S L E的敏感性更高(100 .0% 比94 . 0 % ) , 但特異性稍差(91 . 0 % 比100 . 0 % ) ; 而SLICC的LN診斷標準對于提高SLE診斷的敏感性并無幫助反而降低了其特異性。緊接著阿根廷布宜諾斯艾利斯大學臨床醫學中心報道了對LN重復腎活檢臨床應用價值的研究,在36例臨床緩解超過12個月的患者中,重復腎穿刺活檢組織學表現為活動者16例(44.4%)。在免疫抑制劑減量或停藥后,在11例復發患者中,10例為當時組織學表現活動性的患者。經統計學分析表明,重復腎穿刺活檢預測LN復發敏感度為100.0%,特異度為88.0%。

 

免疫抑制一直是LN核心治療策略

2018年,Tunnicliffe DJ 等發表了免疫抑制劑治療增生性LN(Ⅲ型、Ⅳ、Ⅴ+Ⅲ和Ⅴ+Ⅵ 型)隨機對照研究的薈萃分析。該評價納入了74項研究(5175名參與者),其中67項研究涉及誘導治療,9項研究涉及維持性治療,中位隨訪時間分別為第12個月和第30個月。霉酚酸酯(MMF)在誘導治療階段與環磷酰胺(CYC)緩解率相當,但可避免CY C相關的毒副反應, 如:脫發(RR =0.29 ;95% CI 0.19~0.46 ),推薦MMF可作為增生性LN誘導治療階段的一線治療方案。

低劑量MMF聯合他克莫司在誘導治療階段與CY C相比有著更高的完全緩解率,但由于該類研究主要局限于亞洲人群,導致生物制劑的安全性和有效性尚無法確定。

硫唑嘌呤與M M F 相比, 用于維持治療存在更高的LN復發風險(RR = 1.75 ; 9 5 %C I 1.20~2.55),文章指出未來要進一步探討MMF作為維持治療對患者長期預后的影響。

世紀之交以來,單克隆抗體治療LN的Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗被大量報道,從最早的貝利木單抗、利妥昔單抗,到近兩年的依帕珠單抗、tabalumab(一種完全人源化的單克隆抗體)、anifrolumab(一種靶向Ⅰ型干擾素受體的單克隆抗體)等。

2018 年, 阿姆斯特丹大學免疫和風濕病學中心van Vollenhoven RF在Lancet 發表了有關優特克單抗(ustekinumab)治療SLE 安全性和有效性的Ⅱ期臨床研究。這是一個國際的多中心雙盲隨機對照研究,納入人群皆是按SLICC 標準診斷為SLE 或者LN 的患者,SLEDAI2K≥6,且使用傳統免疫抑制劑治療后SLEDAI2K≥4(臨床表現),排除合并可能干擾藥物療效評估的炎癥性疾病(類風濕性關節炎、銀屑病等)及進展性SLE的患者如:活動性Ⅲ或Ⅳ型的LN以及狼瘡腦病。結果表明,用藥24周后, 與安慰劑組(42例)比較,治療組(60例)患者表現出更高的反應率(62.0%比33.0%), 但二者的不良反應及死亡風險無顯著差異。由于LN 亞組僅納入8 例患者, 不能確切評估ustekinumab應用于LN的療效。

鈣調磷酸酶抑制劑是治療LN 的常用藥物, 但其療效仍存在爭議, KDIGO指南認為其療效及毒副反應有著較大的種族差異性。最近,美國俄亥俄州州立大學腎臟病中心Rovi  BH 等發表了他們有關新型鈣調磷酸酶抑制劑——伏環孢素(VCS) 治療LN 的國際多中心Ⅱ期臨床研究。VCS是環孢霉素A 類似物, 有著更高的效力和代謝清除率,在臨床應用中無需檢測患者體內的血藥濃度。該研究納入了20個國家79 個中心的256例Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型的LN患者(安慰劑組88例,低劑量VCS組89例,高劑量VCS組89例)。主要終點和次要終點分別為用藥24周和48周。結果表明,低劑量VCS組表現出更高的完全緩解率(低劑量VCS 32 . 6 % 、高劑量VCS 27 . 3 %、安慰劑組19.3%)和全因病死率(低劑量組11.2%、高劑量VCS 2 . 3 % 、安慰劑組1 . 1 % ) 。然而,所有患者死亡均發生在納入研究的2個月之內,多為呼吸循環系統并發癥,僅2例為感染相關引起的死亡。盡管VC S 組死亡病例的發生未表現出劑量及時間的相關性,無法確定是否由藥物本身所引起,但其安全性問題仍值得今后相關臨床研究的關注。

眾所周知,LN進入終末期腎病( ESRD ) 后需行腎臟替代治療,而終末期狼瘡性腎炎( LN-ESRD ) 的死亡風險較ESRD全因病死率高兩倍以上。ACR指南推薦單發的Ⅴ型及Ⅵ 型LN引起的ESRD患者應積極進入腎臟替代治療,而對于優先選擇哪種腎臟替代治療方式既往并無統一認識。

最近,美國國家腎病數據中心30年(1995—2014)近21 000 例患者的回顧性隊列研究表明,LN-ESRD患者(9659例) 接受腎臟移植治療較透析治療有著更好的生存預后——每年全因病死率腎移植組為2.25%,而非移植組為5.63%;矯正混雜因素后,腎移植組較非移植組死亡風險低70.0%,分析主要原因是由于減少了感染及心血管事件的相關死亡風險。

一直以來,LN都是SLE最嚴重的并發癥之一,其進展為ESRD的發生率也居高不下,Ⅳ 型LN在15年內進展為ESRD的比例達到44.0%,嚴重影響患者生存和生命質量。

目前, 有關L N 的發病機制仍待闡明,疾病治療緩解和疾病進展評估標準尚未得到統一。盡管針對SLE及LN的免疫抑制劑的臨床試驗不斷地被報道,新型藥物的研發上市仍然進展緩慢。

2019年初, Dall'Era M在Ann Rheum Dis 刊文,將SLE相關藥物臨床試驗失敗的主因歸結于臨床研究設計和執行不當,以此提醒人們針對LN的臨床研究:一方面要不斷加大新藥研發力度;另一方面,必須重新審視和嚴格設計臨床試驗,以使新藥盡快通過科學、客觀、準確的評價后早日造福廣大患者。

(摘自《中華醫學信息導報》2019年第34卷第6期)

 


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