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2018年兒童癲癇治療進展
發布日期:2019-04-10 10:03:30 來源:中華醫學信息導報 作者:北京大學第一醫院兒科 季濤云 姜玉武 瀏覽次數:


      

季濤云                                           姜玉武

癲癇是一種致殘率高、病程長、嚴重威脅患兒身心健康的疾病,同時也是兒童中最常見的神經系統疾病。我國癲癇的整體患病率為4‰~7‰,其中60%的患者起源于兒童時期。若得不到合理有效的治療, 長期、頻繁或嚴重的癲癇發作會導致進一步腦損傷,甚至出現持久性神經精神障礙。隨著癲癇診療技術的不斷發展,近70%的患兒病情可獲完全控制,其中大部分甚至能停藥后5年不復發,能正常生活和學習。癲癇的病因學異質性很高,癲癇病因包括遺傳性、結構性、代謝性、感染性、免疫性及其他原因。如果有可治療的病因,應該首先進行病因學特異性的治療。比如吡哆醇依賴癥,首選大劑量維生素B6治療,葡萄糖轉運子功能缺陷應該用生酮飲食治療等。除了病因學相關特異性治療外,目前主要是抗癲癇發作治療, 包括抗癲癇藥治療、外科治療(切除性及姑息性)、生酮飲食治療和免疫治療等。選擇治療方案時,應充分考慮癲癇的特點(病因、發作/綜合征分類等)、共患病情況以及患者的個人和社會因素,進行有原則的個體化綜合治療。本文將從抗癲癇藥、癲癇外科及癲癇持續狀態等相關方面挑選代表性的文章述評2018 年關于兒童癲癇治療的新進展,希望能為兒童神經醫師等同仁提供一些新的學術信息.

 

癲癇的藥物治療    

抗癲癇藥物治療是癲癇治療中最主要的手段,也是癲癇的首選治療方法。理想的藥物應該療效佳、吸收好、半衰期長、無任何不良反應,但在臨床實際中每種藥物都有其在療效、安全性及可及性等諸多方面的特點,也均有出現不同程度的不良反應可能性。目前臨床常用的抗癲癇藥物有10余種,如何合理選擇抗癲癇藥物一直是大家關注的焦點,從20世紀80年代開始一直強調單藥治療,2018年最新的研究也進一步支持這一觀點。Zhibin Chen等在1982年7月1日開始了一項長達30年的癲癇患者藥物治療反應的研究,這項研究共納入1795例癲癇患者(其中男性患者96 3例,年齡跨度從9歲到93歲),長期研究隨訪發現這1795例患者中有1144例患者(63.7%,1144/1795)達到一年或以上無發作。在這些無發作的患者中,993例(86.8%, 993/1144)為單藥治療,其他無發作患者應用2~3種抗癲癇藥物。在無發作的患者中有906 例(79 . 2 % , 906 / 1144 ) 為初始藥物治療后達到無發作,初始治療無效選擇第二種方案達到無發作的有212例(18.5%,212/1144 ) , 之后雖然經過反復調整抗癲癇藥物后仍有部分患者達到無發作,但所占的比例明顯減少。雖然有不同抗癲癇藥物問世,但是藥物治療長期無發作比例并沒有顯著提高,提示目前的抗癲癇藥實質上均為抗癲癇發作藥物,并不能實質性地改善癲癇的長期預后,最終預后還是由癲癇病因所決定。抗癲癇藥治療的目的還是控制發作,提高患者的生命質量,而正確選擇初始的治療方案對于盡快控制癲癇發作、降低癲癇患兒由于癲癇發作所導致的生命質量及對身體的不良影響具有重要意義。

1.   兒童抗癲癇藥物研發進展    

兒童選用抗癲癇藥物治療的原則與成人基本相同,但是兒童有以下特點:(1)處于生長發育期(體格發育及認知發育);(2)不同年齡對藥物的代謝和排泄能力不同;(3)癲癇綜合征繁多,要根據癲癇綜合征選藥等。兒童期一些特殊的癲癇綜合征治療困難會嚴重影響兒童的生命質量,對家庭及社會造成到嚴重的負擔,如早發癲癇腦病、West綜合征(嬰兒痙攣)、Lennox-Gastaut綜合征(一種嚴重的罕見難治性兒童期發作癲癇)、Dravet綜合征(一種罕見的嚴重癲癇)等。這些綜合征里,部分患者可以通過癲癇外科手術取得較好的療效,但是還有多數患者目前只能通過藥物調整得以治療,隨著新藥物的研發、臨床試驗的開展及基因靶向治療的進步(如大麻二酚、氟苯丙胺、奎尼丁等),對于治療此類患者,我們已經看到新的希望。

大麻二酚是在大麻制品中發現的不具精神活性的植物大麻組分,與四氫大麻酚不同,大麻二酚不會導致生理依賴,并不會使人們在使用中增加欣快感。大麻二酚自20 1 4年開始應用于難治性癲癇的臨床研究,多項研究發現,大麻二酚在難治性癲癇如Dravet綜合征、Lennox- Gastaut綜合征的治療中有一定的效果。Orrin Devinsky 等對120 例難治性Dravet 綜合征患者開展了隨機、雙盲、安慰劑對照的研究,兩組患者分別在原來治療的基礎上加用大麻二酚[20mg/(kg·d)]或者安慰劑,研究發現試驗組驚厥發作的次數從12.4次下降至2.9次,對照組從14.9次下降至14.1次,試驗組有5%的患者達到無發作, 對照組無任何患者達到無發作, 提示大麻二酚相對于安慰劑更有效。Elizabeth A Thiele等對美國171例難治性Lennox-Gastaut綜合征患者開展了隨機、雙盲、安慰劑對照研究,兩組患者分別在原來治療的基礎上加用大麻二酚或者安慰劑,以Lennox- Gastaut綜合征中最嚴重影響患者生命質量的跌倒發作作為觀察指標,研究發現試驗組對跌倒發作具有較好的治療效果(與試驗前基線相比試驗組跌倒發作減少的比率為43.9%,而對照組為21.8%)。本研究同時對患兒服用大麻二酚的不良反應進行了細致的分析,常見的不良反應為食欲下降、嗜睡、嘔吐等, 多數為耐受的輕- 中度反應。Jerzy P等總結了607例應用大麻二酚的難治性癲癇患者,其中包括Dravet 綜合征、Lennox - Gastaut綜合征、結節性硬化、細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶-5(CDKL5)相關性癲癇、Aicardi綜合征(一種遺傳性進展性腦疾病) 、Doose 綜合征(癲癇伴肌陣攣-失張力發作) 等,平均治療時間為48周,觀察發現癲癇發作減少≥50%、≥75%和100%所占的比例分別是52%、31%和11%,并且在整個研究過程中患者對此藥的耐受性較好。2018年6月,美國食品和藥物管理局(FDA)批準大麻二酚應用于Dravet綜合征和Lennox- Gastaut 綜合征的治療,這是2018年癲癇藥物治療的一個里程碑事件,也激勵更多學者針對當前難治性癲癇的藥物治療開展更多的研究。但需要提醒的是,只有高純度的大麻二酚藥品是基本沒有成癮性的,FDA批準的唯一以大麻為基礎的藥物是Epidiol ex。目前,全球范圍均存在濫用此類藥物的傾向,如直接使用大麻或者大麻油、火麻油等。這些非藥品的大麻及其相關制劑的有效性及安全性都沒有很好的研究證據,而且在我國還涉及法律問題,在沒有更好的臨床研究結果證實其有效性和安全性之前不推薦使用,以免出現嚴重不良反應。

氟苯丙胺是另一個有希望治療Dravet綜合征的藥物。氟苯丙胺是一種抑制食欲治療肥胖癥的藥物,1973年在美國上市,上市后由于其對心臟的影響于1997年被禁用。但新的研究發現,小劑量的氟苯丙胺對控制癲癇發作有一定的作用, A. Schoonjans 等對9 例難治性Dravet 綜合征患者應用低劑量的氟苯丙胺[ 0.25~1. 00mg/ (kg · d) , 最大劑量 20mg /d ] , 平均時間1.5 年(0.3~3.0 年) 。研究發現, 所有患者驚厥發作的頻率均有明顯下降, 其中7 例患者發作減少超過50%。 

2.   基因組時代的癲癇精準治療    

隨著基因檢測技術的發展,越來越多的癲癇患者可以明確病因,如對患者造成嚴重危害的早發癲癇腦病(EOEE)。EOEE于新生兒或兒童早期發病,由于其頻繁發作、大量癲癇性放電及其遺傳學病因的作用, 常嚴重影響嬰幼兒的智力和運動發育。近期研究發現,多個基因變異可導致EOEE,這些基因涉及了神經元的遷移、分化,神經遞質的合成、釋放,突觸的發生、修剪等多個層面。KCNTl 變異是其中一個重要的因素, KCNTl是編碼鈉離子激活鉀離子通道,治療心律失常的奎尼丁為KCNTl通道的部分拮抗劑, 可對該通道產生可逆性阻斷。奎尼丁已被FDA批準用于KCNTl 變異導致的癲癇的治療。但是2018年發表的一篇文章表示不支持奎尼丁治療KCNTl變異相關癲癇的有效性,澳大利亞的Scheffer教授團隊進行了一項單中心、住院病例、隨機雙盲、安慰劑對照的交叉研究,納入6例明確KCNT1突變的嚴重常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇患者, 進行口服奎尼丁添加治療,盡管這些突變在體外研究中對奎尼丁有效,但是在4例堅持完成研究的患者中均無效。另外2例在600 mg及900 mg出現心電圖QT 間期延長,而他們的血奎尼丁濃度仍然低于治療水平,因而被停用。此項研究提示奎尼丁治療KCNT1相關的癲癇,小劑量無效,大劑量可能出現顯著的心電圖異常及心臟不良反應的風險。基于癲癇準確的基因診斷基礎上的精準治療有望成為癲癇治療中的一個新的方向,但是仍然需要更多、更好的臨床前及臨床研究的證實。

 

癲癇外科治療    

藥物難治性癲癇的患者中約30%的患者可以通過癲癇外科手術而取得良好的效果。與成人不同,兒童尤其低齡兒童(通常小于3歲)其癲癇的病因學、癲癇發作的癥狀學、頭皮腦電圖的特點均有明顯不同。這些特點給兒童癲癇的術前評估帶了很大的困難。隨著技術的發展和認識水平的提高,兒童癲癇外科治療方面也取得了一定的進步。 

1.   痙攣發作的診療進展    

痙攣發作是兒童比較特殊一種發作形式,人們對痙攣發作的認識也逐步深入,在2001 年癲癇發作和癲癇診斷方案的建議中,確認了“痙攣”這一發作類型,并將其歸入全面性發作。2006年國際抗癲癇聯盟( ILAE) 的分類核心工作組報告中,正式使用“癲癇性痙攣”以取代之前的“痙攣”。2010 年, ILAE 的分類中將癲癇性痙攣視為不確定的發作而獨成一類。隨著對痙攣發作的進一步認識, 2017 年, ILAE 的分類中將“痙攣”發作與強直、陣攣等發作一樣歸為運動型發作的一種既可以為局灶性發作也可為全面性發作或起始不明的發作。具有痙攣發作的患者大多數治療困難、預后欠佳。Mathilde Chipauxa等對60 例具有局灶起源的痙攣發作的難治性癲癇患兒行嚴謹的術前評估后實施癲癇外科手術,術后隨訪(7 .2±4 .0)年(3~17 年),隨訪發現無發作的比例達到74.6%。除此之外,術后患兒的認知得到了較大的提高,術前智力測試僅6例患兒正常,術后雖然只有一半的患兒行智力測試,但有10例患兒智力測試結果正常。研究者認為難治性的局灶起源的痙攣發作應盡快行術前評估,準確的癲癇外科治療對癲癇發作的預后及認知的提高均有較為顯著的影響。 

2.   癲癇外科術前評估中的病因學考量    

癲癇病因學的診斷是癲癇診斷過程中至關重要的一步, 以往對于癲癇的病因學,曾使用過“ 特發性” “ 癥狀性” 和“ 隱源性” 等術語, 2010年,ILAE 的分類和術語委員會的新報告中,建議使用“遺傳性” “ 結構性/ 代謝性” 和“ 未知病因” 這3 個術語。2017 年癲癇分類在2010年的基礎上提出了6 類病因, 即遺傳性、結構性、感染性、免疫性、代謝性和未知病因。遺傳性病因較為復雜,既包括了染色體異常如環20號染色體綜合征,也包括單基因的異常如前文提到的KCNTl基因突變導致的早發癲癇腦病,除此之外結構性和代謝性病因中也存在遺傳性病因的基礎。遺傳性病因導致的難治性癲癇能否手術一致是業內關注的熱點問題。Remi Stevelink等總結了2017年以前與之相關的文獻,篩選后共納入24篇文獻,包含82例患者,涉及15個不同的基因。通過分析發現,與離子通道或突觸傳導有關的基因(SCN1B、CNTNAP2 、STXBP1) 變異導致的難治性癲癇術后效果差,術后無發作的比例為14 % (2/14);與mTOR通路相關的基因(DEPDC5、PTEN、NPRL2、NPRL3) 變異導致的難治性癲癇術后效果相對較好,術后無發作的比例為58 % (7/12)。11篇文章描述了其余遺傳性病因(如染色體微缺失、脆性X 綜合征及神經纖維瘤病等)共38例患者的手術效果,其中35例均為磁共振成像(MRI)病變陽性(包括合并海馬硬化),總結發現術后共24 例無發作;MRI發現病灶的患者術后無發作率較MRI未發現病灶的更高。

對于臨床中遇到的難治性癲癇或癲癇綜合征,兒童神經內科(癲癇內科)醫師負責難治性癲癇的診斷、鑒別診斷及相應的內科病因排查。之后完善相應資料收集及輔助檢查,如癲癇發作癥狀學、發作期視頻腦電圖、頭顱MRI、正電子發射斷層成像(PET)等。對于可行癲癇外科手術的患者應積極進行包含兒童神經內科(癲癇內科)、癲癇外科、神經電生理、影像科、核醫學科、神經心理發育評估、病理科等多個學科的術前評估。有一些癲癇性腦病,如嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut綜合征等,若有與癲癇發作相關腦結構異常,早期手術不論是對癲癇的控制,還是對神經心理功能的改善均有積極意義。

 

癲癇持續狀態治療    

癲癇持續狀態是指持續頻繁的癲癇發作形成了一個固定的癲癇狀態,傳統的定義為一次癲癇發作持續30 min以上或連續發作、發作間歇期也不能恢復至基線狀態者。各種類型的癲癇發作只要頻繁持續發作,均可形成癲癇持續狀態。其中危害最大的是全面性驚厥持續狀態,若不能及時終止可對患者造成不可逆性損傷,研究發現癲癇持續狀態的病死率約為3%,且首次出現后其再次發生的比率明顯增高。目前認為從實際臨床操作角度上來看,一次驚厥性癲癇發作如持續>5min即為早期持續狀態, 若超過5min 未緩解, 其很難自行緩解,需積極給予干預。Gaínza-Lein M等研究發現, 若苯二氮?類藥物的給藥時間超過發作開始10min,其發生病死率和發展為難治性或超難治性癲癇持續狀態的比率明顯升高,所以在恰當的時間給予有效的治療是關鍵。 

1.   藥物治療國內外相關研究    

國際上推薦的首選藥物是苯二氮?類藥物,目前國內可以選擇的藥物是地西泮和咪達唑侖。地西泮是目前國內最常用的藥物,由于地西泮的脂溶性特點,肌肉注射吸收少而且不穩定,因此臨床上應用地西泮止驚的給藥方式推薦為靜脈注射,在緊急情況下(如不能快速建立靜脈通道)部分醫院也用直腸給藥的方式應用地西泮靜脈制劑,以控制驚厥持續狀態。但是此地西泮制劑不是專用的直腸給藥裝置和劑型,所以存在一些問題,如給藥方法難以標準化,藥物劑量欠準確,起效時間難以準確估計等問題,因此僅能用于沒有其他更合適的快速止驚方法時的替代。咪達唑侖既可以肌肉注射亦可以靜脈給藥,應推薦為癲癇持續狀態的首選藥。以上提到的用于驚厥持續狀態的治療均需在醫院由專業人士進行操作,并在指導過程中密切觀察藥物的不良反應,如呼吸抑制等。在現實生活中絕大部分驚厥持續狀態發生在非醫療機構甚至遠離醫院的地方,然而需要在發作開始的很短的時間(5min) 內給予有效的藥物,這是一對矛盾。為了解決這一問題,國外已積極開展家庭急救的宣教和培訓工作,院前(尤其是家庭)的緊急處理治療驚厥持續狀態是至關重要的一環。國外常用的院前急救給藥方式包括鼻黏膜、口腔黏膜、直腸、呼吸道、皮下等。Gaínza-Lein M等對114個有癲癇患兒的家庭進行問卷訪問發現,其中87個家庭有家庭急救藥物,53個家庭曾經接受過正規的用藥培訓,37個家庭曾經應用過此類藥物以緩解患兒的發作,對于發育正常的孩子更傾向于采用非直腸給藥的方式。在隨訪中還發現,曾經有過癲癇持續狀態或發作時間大于30 s的患兒更有可能應用家庭急救藥物來止驚。

2.   癲癇持續狀態給藥方式的研究    

國內外開展了一些關于緊急處理驚厥持續狀態,同一藥物不同給藥方式的研究,以便及時終止驚厥持續狀態的發作,減少其帶來的嚴重并發癥和后遺癥。常見的給藥方式包括靜脈給藥、鼻黏膜給藥、頰黏膜給藥、經肺部給藥、直腸給藥、皮下給藥及肌肉注射給藥,根據起效時間及生物利用度不同,靜脈給藥效果最好, 其次是經肺部給藥,之后的順序依次為鼻黏膜給藥、直腸給藥、頰黏膜給藥、肌肉注射給藥及皮下給藥。靜脈給藥要求較高,不適合院前應用。國外已有地西泮直腸制劑,咪達唑侖直腸制劑(僅限于歐洲部分國家)、咪達唑侖頰黏膜制劑及勞拉西泮滴鼻劑。地西泮鼻黏膜給藥制劑已完成相關的臨床研究,正等待FDA批準。目前正在開展的研究包括地西泮的水溶性前體藥物的肌肉注射和皮下給藥制劑,阿普唑侖的肺部給藥制劑等。國內也開展了地西泮直腸制劑和咪達唑侖黏膜制劑的研究,但尚未應用于臨床。

驚厥持續狀態的院前急救極為重要,但我國由于藥物制劑缺乏的原因尚未開展。希望以后能夠加強此方面的研究或新的藥物制劑的引進,以造福國內廣大癲癇患兒。

 

   小結    

癲癇是兒童神經系統中最常見的疾病,合理規范的治療能使大部分癲癇患兒回歸正常的學習和生活。總體來看,2018年兒童癲癇治療的各個方面又取得了不少新進展,這為更多的癲癇患兒帶來了新的希望。

(摘自《中華醫學信息導報》2019年第34卷第6期)    


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