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多層面系統研究 探索子宮內膜癌發病機制 ——記2018年中華醫學科技獎醫學科學技術獎一等獎“子宮內膜癌發病微環境及分子機制研究”
發布日期:2019-03-06 11:58:47 來源:中華醫學信息導報 作者: 瀏覽次數:

“子宮內膜癌發病微環境及分子機制研究”項目榮獲了2018年中華醫學科技獎醫學科學技術獎一等獎。該項目從細胞、組織、動物及臨床多個層面,對子宮內膜癌經典途徑(雌激素-雌激素核受 體途徑)之外的激素相關發病機制、腫瘤微環境、基因特征譜進行深入系統研究,在國際上率先發現子宮內膜癌雌激素作用的非基因轉錄效應,完善了子宮內膜癌雌激素作用的“雙受體雙效應學說”, 明確了腫瘤微環境(代謝微環境、炎癥微環境、免疫微環境)失衡對子宮內膜癌發生發展的影響,為子宮內膜癌患者的早期內分泌治療和個體化精準治療提供了科學依據。該項目的研究歷經10余年,在國家自然科學基金等資助下,由北京大學人民醫院的王建六教授帶領研究組,聯合天津醫科大學總醫院和上海市第一人民醫院共同完成。

 

項目團隊合影


“雙受體雙效應學說”

課題組前期研究發現子宮內膜癌發生與雌激素受體α、β亞型 及其變異體的共調節有關,且與雌激素受體α亞型關系更為密切,明確了雌激素核受體與激素依賴性子宮內膜癌(Ⅰ型)的關系,并初步明確了其基因轉錄效應及分子機制。在此基礎上,課題組還發現子宮內膜癌細胞存在雌激素膜受體 (mER),進一步利用激光共聚焦顯微鏡技術和BSA 偶聯雌激素研究,發現雌激素與子宮內膜癌細胞膜受體結合后可快速激活ERK通路,產生非基因轉錄效應。在國際上率先提出雌激素非基因轉錄效應的概念,并發現其分子機制的關鍵分子是G蛋白偶聯蛋白和鈣離子通道蛋白;率先提出子宮內膜癌雌激素作用的“雙受體雙效應學說”,雌激素通過雙受體 (核受體和膜受體),經雙效應 (基因轉錄和非基因轉錄)發揮生物學作用的新觀念。 研究發現子宮內膜癌發病 除雌激素核受體以外,雌激素受體ER-α36、雌激素相關受體 ERR-γ和雄激素及雄激素受體 AR也參與子宮內膜癌發病,雄激素受體介導雌激素刺激子宮內膜增生,雄激素受體與FOXA1結合,激活Notch通路,刺激子宮內膜增生,促進子宮內膜癌發生。 該系列研究為解釋雌激素核受體陰性患者及老年患者的發病機制提供理論基礎,豐富了子宮內膜癌發病的性激素受體學說。

 

腫瘤微環境對子宮內膜癌的影響


基因特征譜的發現

臨床發現部分早期子宮內膜癌患者,仍然會復發死亡, 而部分晚期患者預后良好。其根本原因可能在于其基因分子水平 上的變異。課題組利用41 000 個探針,27 958 個人類基因的基因 表達譜芯片研究子宮內膜癌分子特征譜,發現早期子宮內膜癌患者的362個差異表達基因,最終篩選出跟子宮內膜癌預后相關的21個差異基因,其功能多集中在調控腫瘤微環境、細胞增殖、 轉移等生物學功能上。通過免疫組織化學驗證了DUSP1,BUB1, FUT8, ANXA4, BBC3 和NDC80 的蛋白表達,發現DUSP1 是獨立的新的預后相關標志物,為進一步對子宮內膜樣腺癌分子分型奠定基礎。 根據子宮內膜癌發病相關分子特征譜的結果,篩選影響子宮內膜癌發生及進展的重要分子及信號通路,發現轉錄抑制因子 SHARP1可以下調NOTCH1 通路,進而抑制子宮內膜癌的上皮間質轉化(EMT),過表達 SHARP1的Ishikawa 中同時過表達NOTCH1 后,子宮內膜癌細胞的EMT表型增加,SHARP1 可以作為子宮內膜癌患者淋巴結轉移的新靶點。進一步研究發現 P53 的突變提示腫瘤預后不良, 是相對晚期分子事件,可作為子宮內膜癌判斷預后的靶點。

 

研究成果的臨床轉化

針對子宮內膜癌發病與雌激素密切相關,而孕激素可以從分子途徑拮抗雌激素作用,依據此機制,課題組對臨床資料進行回顧性總結并分層分析,得出孕激素可以作為輔助治療手段改善Ⅰ期和Ⅱ期患者的無瘤生存,在國內率先提出子宮內膜癌內分泌治療的療程和時長問題,并在國際 上首先提出對于腫瘤局限在子宮的子宮內膜癌患者內分泌治療可以改善預后的時限為用藥12 個月以上。課題組較早系統進行代謝微環境中胰島素、內脂素、前列 腺素等與子宮內膜癌發生、進展 相關的研究。針對子宮內膜癌發病與糖代謝異常密切相關,及目前臨床存在的問題即應用孕激素為主的內分泌治療是保留生育能力的年輕子宮內膜癌患者最重要的治療措施,但是存在有效率有待提高以及妊娠率較低的問題。 根據患者具體情況制定個體化的方案,糖化血紅蛋白升高同時服 用二甲雙胍者完全緩解率提高到 84.4%,而多囊卵巢綜合征患者則相反。在國內率先提出對于糖代謝異常的患者,應進行個體化診療。在子宮內膜癌基因特征譜的基礎上,課題組結合641 例子宮內膜癌患者的臨床資料,采用隨機森林及R軟件統計編程等方法建立了早期子宮內膜癌淋巴結轉移預測模型、復發模型及預后預警模型,準確率達86% 。應用孕激素聯合二甲雙胍治療糖代謝異常的早期子宮內膜癌患者可提高患者的完全緩解率。 (中華醫學信息導報韓靜、 左舒穎整理)

(摘自《中華醫學信息導報》2019年第34卷第4期)



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