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從發病機制到診療預后 攻克自身免疫病研究難題——記2018年中華醫學科技獎醫學科學技術獎一等獎“自身免疫病發病機制和診療關鍵技術的創研和應用”
發布日期:2019-03-20 15:10:07 來源:中華醫學信息導報 作者: 瀏覽次數:


中國醫學科學院北京協和醫院的張烜教授和團隊共同研究的“自身免疫病發病機制和診療關鍵技術的創研和應用”項目榮獲了2018年中華醫學科技獎醫學科學技術獎一等獎。自身免疫病(AID)以系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節炎(RA)為代表,患病率高,發病機制復雜,致殘致死率高。該項目圍繞AID發病機制及診斷治療關鍵技術進行了一系列研究,闡明了腸道菌群對AID免疫異常的重要調控作用和干預意義,揭示了AID遺傳免疫發病機制的關鍵分子, 創建了高敏感特異性診斷技術,從宏基因、分子、細胞和免疫影像等多維度全鏈條建立AID診斷模型,創新性開展靶向免疫和中成藥治療AID研究取得突破性進展。該項目的相關成果在全國推廣應用,有力促進了我國AID診治水平的整體提高,產生了顯著的社會價值和經濟效益。


頒獎現場

 

揭示腸道菌群/代謝干預對AID治療的意義

項目組在國際上首次同時進行口腔和腸道微生物菌群宏基因組關聯分析,并揭示其在人類重大慢性非感染性疾病中的機制和臨床意義,發現了口腔和腸道微生物菌群異常是AID病理生理和防控的重要環節,揭示雷公藤多甙等可能通過菌群/代謝調控新機制治療AID,對AID疾病分層、藥物療效預警及尋求新型治療靶點, 促進疾病的精準診療起到積極推動作用,為宏基因組學輔助AID個性化診療奠定了基礎。基于二甲雙胍對腸道菌群和代謝分子包括瘦素的調控作用,項目組創新性地在國際上開展二甲雙胍治療SLE 臨床隨機對照前瞻性研究并獲得成功, 從臨床證實了通過代謝干預可以有效控制AID疾病活動度,在國際上開啟了腸道菌群/代謝調控AID的新途徑和新的研究領域。

 

發現監測病情的關鍵分子

項目組完成了目前世界上最大規模的跨種族、多人群全基因組關聯分析研究, 篩選鑒定出AID新易感基因/位點與編碼變異。研究新發現多個miRNA 特別是miR-7對PTEN蛋白生成起到阻斷作用, 證明PTEN蛋白在miR-7與B細胞間起到“橋梁”作用,通過干預miR-7和PTEN,可達到糾正免疫異常、恢復免疫功能的作用,同時在AID疾病模型中明確CD200R1 信號干預確實對SLE疾病活動、臟器受累及預后有治療作用。在國際上首次發現報道了CD4+CD25-Foxp3+T 細胞亞群與初發的SLE患者病情發生、發展關系非常密切,深化了對SLE 發病機制的認識,揭示了天然免疫細胞Vδ2T細胞在AID發病、器官受累、療效及預后預警中的重要作用。從理論上豐富了對AID發病機制的認識,為在實踐上探索新型AID防控策略擴展了新思路,為監測病情提供新型生物標志物,并為臨床治療提供新靶點。


建立多維度全鏈條診斷模型

項目組基于口腔與腸道微生物菌群宏基因組關聯分析構建了區分RA和健康對照的分類診斷模型,綜合三個部位的微生物菌群分類診斷模型其診斷準確率可提高到近100%,基于宏基因組關聯分析構建的分類診斷模型還可幫助判斷藥物療效,該模型可有效幫助區分不同疾病病程,從而進行疾病分層和藥物療效預后預警。通過研究建立了抗神經元抗體檢測新技術和較高敏感性和特異性狼瘡腦病診斷模型,使狼瘡腦病診斷特異性提高到91.8%,并揭示了CD25-Foxp3+T 細胞在SLE 中特異存在且高度預示疾病活動度和治療反應。同時創新性地將免疫分子影像技術成功應用于AID,可有效幫助RA早期診斷和療效判斷。研究創建的高敏感特異性診斷技術,從宏基因、分子、細胞和免疫影像等多維度全鏈條建立AID診斷模型,突破了AID因缺乏有效標志物造成漏診和誤診的瓶頸,實現AID精準診斷。

 

聯合雷公藤多苷的中國治療方案

項目組闡明了免疫分子BAFF 在AID發病機制中的作用,揭示BAFF信號通路通過調節Th17的分化發育影響自身免疫性關節炎的進展, 為AID的細胞治療提供了新的思路,創新性開展BAFF 拮抗治療關節炎和SLE臨床研究取得成功。項目組率先開展CD20單抗治療頑固極危重AID患者血小板減少,探索性進行B淋巴細胞去除治療頑固性狼瘡轉化醫學研究,發現抗CD20單抗包括小劑量對頑固重癥狼瘡并發免疫性血小板減少具有較好的治療效果,能夠迅速提升血小板,減少重要臟器出血死亡危險。項目組創新性開展并證實關鍵分子如miR-7/PTEN/CD200R/ BAFF 干預可有效改善AID病情和器官損傷,干預技術獲得國家發明專利。項目組首次開展雷公藤多苷治療RA多中心大樣本隨機對照前瞻性研究,證實雷公藤多苷聯合甲氨蝶呤治療成功率76.8%,高于其他國際方案。對自身免疫性肝病的診療方案研究得到國際認可和引用,被稱之為“北京方案”。

 

提高診斷率改善預后 臨床轉化造福萬民

項目歷經近20年,在15項國家重大重點項目基金支持下,協同攻關,對AID的發病機制和診療關鍵技術進行了深入而系統的研究,獲得了系列國家發明專利并積極推廣于臨床,提升了AID 轉化研究和臨床診治水平。通過研究發現小劑量抗CD20單克隆抗體可通過B細胞去除迅速提升血小板,減少重要臟器出血死亡危險,該技術目前已推廣為多家醫院頑固重癥狼瘡并發免疫性血小板減少的重要治療手段。同時對狼瘡疑難、重癥并發癥的診治進行系列研究和經驗總結,雷公藤多甙聯合甲氨蝶呤治療的高成功率被CNN、ABC、芝加哥論壇報、彭博社等四十多家國際媒體報道,評價中國治療方案研究將從根本改變全球5000萬RA患者治療策略,相關成果和治療經驗推廣到基層醫療機構,提高臨床上對這些疾病的正確診斷率,降低患者病死率和致殘率,改善預后,有力促進了我國自身免疫病診治水平的整體提高。

 

培養免疫領域專業人才 注重學科可持續發展

項目組通過培訓班、學術會議,促進研究成果在全國范圍內的普及和臨床應用的轉化,為國家培養大量AID研究的專業科研人才和免疫科臨床醫生;項目實施期間有6人擔任科技部重大專項計劃首席科學家,1人獲得國家杰出青年科學基金支持,2 人入選教育部長江學者特聘教授,2人入選科技部萬人計劃,2 人入選教育部新世紀優秀人才, 有力促進了人才隊伍建設,保證了風濕病學與自身免疫病學學科的可持續發展。項目獲國家發明專利授權8項,主編《醫學免疫學》教材等專著8部,在國內外學術會議作相關研究成果報告數百次,為成果在全國的廣泛推廣和該領域學科發展起到了有力的推動作用。(中華醫學信息導報韓靜、左舒穎整理)

(摘自《中華醫學信息導報》2019年第34卷第5期)



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